I biologi computazionali della Carnegie Mellon University stanno lavorando per portare ordine in una delle maggiori sfide della genetica moderna: collegare i cambiamenti del DNA associati alle malattie alle specifiche cellule e ai geni che effettivamente influenzano. Unendo molti tipi di dati genomici e cellulari in un unico quadro computazionale, il team spera di rendere più semplice per i ricercatori individuare bersagli farmacologici per disturbi rari e complessi — e farlo più rapidamente e con maggiore fiducia.
La motivazione è la scala e la complessità. Il corpo umano è composto da centinaia di tipi cellulari e i genomi umani contengono decine di migliaia di varianti. Negli ultimi 20 anni, i progressi nel sequenziamento hanno permesso agli scienziati di associare circa 50.000–70.000 varianti genetiche a tratti e malattie, incluse condizioni come la malattia di Alzheimer e caratteristiche come l’altezza. Ma questi collegamenti statistici raramente rivelano il meccanismo biologico necessario per sviluppare terapie: quale tipo cellulare è colpito, quale gene è davvero responsabile e in che modo quell’attività genica alterata cambia il comportamento cellulare.
Martin Zhang, professore associato (assistant professor) nel Ray and Stephanie Lane Computational Biology Department della CMU, all’interno del Kenneth C. Griffin School of Computer Science, sta affrontando questa lacuna con un finanziamento pluriennale da 2,3 milioni di dollari dei National Institutes of Health. I fondi arrivano tramite il programma NIH Supporting Talented Early Career Researchers in Genomics e sostengono un’iniziativa per identificare con maggiore precisione i bersagli causali.
Un ostacolo chiave è che le varianti associate alle malattie vengono in genere mappate su ampi “quartieri” genomici, anziché su singoli geni. Queste regioni — spesso descritte come loci che si estendono per circa un megabase di DNA — possono contenere decine di geni. Zhang ha osservato che un singolo locus può includere 30–50 geni candidati, costringendo i ricercatori a una scelta ad alto rischio su quale inseguire. Se gli scienziati selezionano il gene sbagliato, le verifiche sperimentali e lo sviluppo di farmaci potrebbero non avere alcun effetto sulla malattia, consumando anni di lavoro e ingenti risorse pubbliche.
L’approccio di Zhang va ben oltre il confronto di sequenze di DNA o la misurazione dell’RNA messaggero, il readout che indica quali geni sono attivi in un determinato momento. Il suo team mira a combinare ulteriori livelli di biologia: come il DNA è ripiegato e organizzato all’interno delle cellule, come le regioni genomiche vicine si influenzano a vicenda e cosa accade quando particolari geni vengono attivati o disattivati in specifici tipi cellulari. L’idea è che, quando più dataset indipendenti convergono sullo stesso gene e sullo stesso tipo cellulare, i ricercatori ottengono prove più solide di aver individuato il giusto bersaglio meccanicistico.
Secondo Zhang, il finanziamento sostiene circa 10 sottoprogetti interconnessi, organizzati attorno a tre priorità. La prima è determinare quali tipi cellulari siano più rilevanti per particolari varianti associate alle malattie. La seconda è collegare le varianti ai geni che regolano direttamente, evitando bias analitici. La terza è costruire un quadro integrato in grado di combinare tutti questi flussi di dati eterogenei.
L’obiettivo di lungo periodo è un sistema computazionale unificato in grado di “ingestire” simultaneamente molteplici dataset biologici, traducendoli in un “linguaggio” digitale condiviso. Invece di trattare ogni dataset come un indizio isolato, i ricercatori potrebbero valutare una visione consolidata della regolazione genica, del contesto cellulare e degli effetti delle varianti. Zhang descrive l’ambizione più ampia come la trasformazione delle associazioni genetiche in indicazioni terapeutiche azionabili, comprendendo come le varianti cambiano la biologia — e identificando dove gli interventi potrebbero alterare le traiettorie di malattia.
La stessa prospettiva integrativa potrebbe anche affinare la comprensione dell’evoluzione umana. In uno studio su Nature Genetics che coinvolgeva Zhang, i ricercatori hanno riportato un fenomeno che chiamano “linkage masking”. Sebbene le varianti genetiche vengano spesso trattate come se agissero indipendentemente sotto selezione naturale, il team ha trovato evidenze che alcune mutazioni emergono e persistono in coppia. Per tratti come l’altezza — dove gli estremi in entrambe le direzioni possono essere svantaggiosi — una mutazione che aumenta il tratto può essere compensata da una mutazione che lo diminuisce, consentendo a entrambe di rimanere nella popolazione perché il loro effetto combinato si annulla.
Perché conta
La maggior parte delle scoperte genetiche si ferma ancora prima di spiegare il meccanismo, rallentando la traduzione dalla variante al trattamento — soprattutto per le malattie rare e complesse. Una piattaforma che unifichi dataset genomici e cellulari diversi potrebbe aiutare i ricercatori a scegliere prima i bersagli farmacologici corretti, riducendo gli sforzi sprecati e accelerando lo sviluppo di terapie. La prossima prova sarà verificare se questi metodi integrati identificano in modo coerente geni e tipi cellulari causali attraverso malattie e dataset differenti.